MAP2K7 and B-cell chronic lymphocytic leukemia: 在EGFR突变的非小细胞肺癌中,EGFR激酶结构域突变激活MEK/ERK通路,抑制BIM表达,从而导致肿瘤细胞对厄洛替尼耐药[26]。在BCR-ABL+白血病小鼠中,突变细胞通过IL-3旁分泌激活非突变细胞MEK/ERK和JAK2/STAT5通路,下调BIM表达,从而产生对伊马替尼和达沙替尼的抗性[27]。在多发性骨髓瘤中,BIM下调同样促使细胞对硼替佐米的耐药[28]。本研究原代伊布替尼耐药细胞、耐药株MR中BIM表达均明显下降。少部分BCL2家族基因表达趋势不同(BCL2 L2、BID),可能由于原代细胞与细胞系之间存在差异。此外,随着CLL细胞系中伊布替尼耐药性的增强,BIM的表达逐步降低,提示BIM低表达与伊布替尼耐药密切相关。进一步实验发现,敲低BIM能够显著削弱伊布替尼的抗增殖和促凋亡作用,表明BIM在药物杀伤作用中至关重要。目前伊布替尼耐药时BIM下调的机制尚未完全明确,可能是FOXO3a活性下降导致,后者受PI3K/AKT通路旁路激活影响,抑制FOXO3a转录功能,从而下调BIM表达[29]。