ISR是真核细胞为恢复细胞稳态而启动的适应性反应,以响应各种细胞外刺激,包括低氧、葡萄糖缺乏、氨基酸缺乏、内质网中未折叠蛋白积累等[19]。eIF2α的磷酸化是ISR激活途径的共同关键步骤,它通过激活下游效应因子以进行适应性反应[14]。而当细胞应激刺激进一步加剧(强度或持续时间),p-eIF2α的下游效应因子(ATF4、DDIT3、PUMA等)最终会被激活并执行细胞程序性死亡[19]–[20]。ISRIB作为ISR信号通路的抑制剂,通过逆转eIF2α的磷酸化发挥抑制ISR信号通路的作用[21]。本研究发现,AZA+HHT处理AML细胞诱导了eIF2α磷酸化、ATF4表达,并最终增加了ISR信号途径介导的凋亡执行分子DDIT3和PUMA的表达。此外,ISR信号抑制剂、敲降DDIT3或PUMA均减弱了AZA+HHT对AML细胞的促凋亡效应。我们的研究结果表明,加重细胞外应激与触发ISR介导的凋亡密切相关[22]。. This evidence concerns the gene ATF4 and acute myeloid leukemia.