BCL2 and B-cell chronic lymphocytic leukemia: 靶向蛋白降解嵌合体(PROTAC)是新出现的一种可以选择性降解细胞内蛋白质的化学方法。作用机制是PROTAC分子将目标蛋白与E3连接酶远端连接,利用真核细胞的泛素-蛋白酶体途径,诱导继发目标蛋白降解。以此为背景,将BTK作为目标蛋白研发的BTK PROTAC有望降解BTK,从根源上治疗CLL。目前已有如P13I [36]、NX-2127、BGB16673和HSK29116等药物成功合成并在临床前研究中成功降解CLL细胞的BTK。NX-2127的首个临床试验NX-2127-001(NCT04830137)在第64届美国血液学会年会(ASH)上公开了部分数据。入组17例R/R CLL患者均接受过BTKi治疗,其中76.5%还接受过维奈克拉治疗,部分为 BTKi和BCL2抑制剂双耐药患者,以及可逆非共价结合BTKi治疗后进展患者。用药第一周期的中位BTK降解率为83%,ORR为33%,且观察到ORR随用药时间延长逐步增加。值得注意的是,在BTKi和BCL2双耐药以及可逆非共价结合BTKi治疗后进展患者中也观察到了药物反应。这些结果为后续的临床研究提供了支持[37]。我国研发的BTK PROTAC HSK29116的临床试验NCT04861779正在积极招募患者进行安全性、耐受性以及药物动力学研究。