BTK and B-cell chronic lymphocytic leukemia: 针对共价结合BTKi单药治疗出现的耐药问题,目前可逆非共价结合BTKi以及BTK PROTAC两种药物提供了解决思路。可逆非共价结合BTKi通过与BTK的ATP结合位点非共价结合避开传统的BTK C481位点来达到治疗目的的同时克服结合位点突变造成的耐药问题,目前已有Pirtobrutinib(LOXO-305)和MK-1026(ARQ-531)进入临床试验阶段。Pirtobrutinib的I/II期BRUIN试验[34]参与药效评估的受试者包括139例CLL/SLL患者,其中121例有共价结合BTKi治疗经历。结果表明LOXO-305无剂量相关毒性,最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少。接受过共价结合BTKi治疗患者ORR为62%,其中因BTK结合位点突变中止的患者ORR达75%,且发现随着治疗的推进,对药物有反应的患者的外周血单核细胞BTK C481突变丰度逐渐降低。研究结果表明LOXO-305治疗CLL安全有效,并且适用于多次治疗或对共价结合型BTKi已经产生耐药的CLL的患者。由Woyach等[35]组织开展的MK-1026(ARQ-531)I期临床试验已有初步结果,证实该药在治疗接受过多次治疗的CLL患者时耐受性良好,有明确抗肿瘤活性。目前II期临床试验(NCT04728893)正在积极招募受试患者。