ATF4 and acute myeloid leukemia: 既往研究认为,一旦细胞色素C释放到细胞质中,细胞凋亡就无法停止,但越来越多的研究显示,一些细胞可在此过程中存活。在最近的一项研究中,当肺癌细胞受到促凋亡药物作用时,被释放到细胞质中的细胞色素C可通过诱导HRI与ATF4合成,激活综合应激反应(ISR),当ISR的促生存作用超过细胞色素C诱导的细胞凋亡作用时,某些肿瘤细胞可因“凋亡失败”存活下来,成为持久性细胞,其中ATF4是应激反应的主要调节因子,可减少促凋亡蛋白和上调促生存基因,敲除或抑制ATF4和(或)HRI均可减少持久性细胞的产生[6]。据报道,选择性FLT3抑制剂奎扎替尼治疗后残余的AML细胞炎症基因上调,联合应用FLT3抑制剂和糖皮质激素(GC)可通过上调GC受体依赖性促凋亡蛋白BIM和降低GC受体依赖性抗凋亡蛋白MCL-1的表达,促进AML残留细胞的清除,预防FLT3突变型AML的MRD、突变耐药性和复发[32]。最近研究发现,使用新型HDAC抑制剂甲磺酸普依司他(PM)可显著抑制慢性髓性白血病(CML)干细胞存活的关键基因(如c-Myc、E2F、EZH2、Alox5、mTOR等),GLS1抑制剂联合PM可协同消除CML干细胞,为根治CML提供新的治疗策略[33]。