BTK and B-cell chronic lymphocytic leukemia: 在当前新药时代,CLL患者用药后可能出现克隆演变、旁路活化、微环境变化导致耐药。其中最常见的克隆演变为BTK抑制剂和Bcl-2抑制剂的获得性耐药,约占CLL获得性耐药的80%。本报道中2例患者均伴TP53突变及RT,总体预后极差,虽积极采用含CD20单抗、BTK抑制剂及Bcl-2抑制剂的免疫化疗方案,仍发生耐药且疾病持续进展。近年来CAR-T细胞治疗在B细胞肿瘤中显示出明显效果。Melenhorst等[1]的报道显示,其中心首项CAR-T细胞疗法已经使至少2例侵袭性CLL患者的CR期达到10年。值得注意的是,CAR-T细胞治疗虽可使CLL获得持久缓解,但各研究报道总体反应率差异较大,其中CR率为0~60%[2]–[4]。急性B淋巴细胞白血病患者接受CAR-T细胞治疗的缓解率为68%~93%[5]–[6],B细胞淋巴瘤患者接受CAR-T细胞治疗的缓解率为64%~86%[7]–[9],CLL的疗效远低于预期。发生该结果的原因包括:CLL发病机制的重要驱动特征之一是早期免疫缺陷,能促进肿瘤扩张和逃避免疫监视[10]。而化疗进一步加重了T细胞功能缺陷,从而损害CAR-T细胞的活性,该肿瘤微环境与急性淋巴细胞白血病不同,从而导致CAR-T细胞疗效的差异。此外,有相当一部分患者通过抗原阴性逃逸机制导致疾病复发[11]。