尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益,耐药问题仍然无法避免。与一代/二代EGFR-TKI耐药机制相似,目前报道的三代EGFR-TKI的耐药机制主要包括EGFR继发性突变、旁路激活、组织学转化等[17, 125, 126]。在EGFR继发性突变耐药中,最常见的耐药机制为C797X突变,见于奥希替尼(一线/二线治疗后)0%-29%的耐药患者[125]、阿美替尼(二线治疗后)21%的耐药患者[126]以及伏美替尼(二线治疗后)9%的耐药患者[17]。在旁路激活方面,奥希替尼最常见的耐药机制为MET基因扩增,占7%-24%[125];阿美替尼最常见为磷脂酰肌醇激酶-3催化亚单位α(phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha, PIK3CA)基因突变,约占19%[126];伏美替尼最常见为HER2基因扩增,约占9%[17]。此外,2%-15%接受奥希替尼治疗的患者会出现小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)转化[125],7%的患者出现鳞癌转化[127],阿美替尼和伏美替尼则暂未报道组织学转化的发生比例[17, 126],值得进一步探索。. This evidence concerns the gene ERBB2 and small cell lung carcinoma.