KRAS and non-small cell lung carcinoma: PROTAC技术现已知可以降解80多个靶点的100多种蛋白,在治疗肿瘤、病毒感染以及神经退行性疾病等领域均有深入的研究。PROTAC技术作为一种新兴的蛋白降解技术,具有靶向不可成药靶点、克服耐药性等小分子抑制剂不可比拟的潜在优势,正处于快速发展时期。同时值得关注的是,相比于小分子药物,PROTAC分子的分子量普遍较大,理化性质以及口服生物利用度等通常不够理想,对肿瘤组织内异常蛋白的特异性降解还有待提高等,这些方面也是PROTAC技术正需克服的一些挑战。由美国Arvinas公司研发的靶向降解雄激素受体PROTAC分子ARV-110和雌激素受体ARV-471已进入临床II期试验阶段,初步证实了PROTAC分子在人体上的基本安全性和有效性,对整个PROTAC药物研发领域的蓬勃发展起到了重要促进作用。目前针对EGFR、ALK以及KRAS等NSCLC治疗中的重要靶点都已研发出具有体内外活性的PROTAC分子,基于这些分子进一步的优化以及系统的临床前评价,相信不久就会有靶向降解上述靶点蛋白的PROTAC药物进入到临床研究阶段,有望为NSCLC患者提供一种全新的治疗手段。