RET and non-small cell lung carcinoma: 鉴于不同于MKI与RET的结合模式,选择性RET-TKI能够避免门卫突变的干扰,但仍可发生非门卫继发性突变[55],目前认为选择性RET-TKI耐药主要由独立于RET的靶外机制驱动,即以RET旁路激活为主,还包括RET位点的溶剂前沿突变。目前关于相关耐药机制的报道有限,对普拉替尼和塞尔帕替尼治疗耐药的20例RET融合阳性NSCLC肿瘤和血浆活检样本进行分析,检出3例(15%)MET扩增,2例(10%)溶剂前沿突变G810C/S耐药,1例(5%)KRAS扩增[56]。此前Solomon等[57]首次报告了利用ctDNA分析塞尔帕替尼治疗后疾病进展患者中发现G810溶剂前沿突变。另外,普拉替尼和塞尔帕替尼耐药细胞系中也发现了RET激酶域内铰链区(Y806C)和β2链区(V738A)突变[55]。研究证实,普拉替尼[58, 59]和塞尔帕替尼[52, 60]可以克服携带门卫突变的相关耐药。