尽管靶向治疗已经取得了显著的疗效,但大部分患者的耐药仍不可避免。目前对黑色素瘤的获得性耐药机制研究较多,对NSCLC患者的BRAF靶向耐药机制尚未完全阐明。在对BRAF抑制剂耐药的黑色素瘤患者中检测到了PTEN缺失,且具有PTEN缺失的患者接受BRAF抑制剂治疗的PFS更短,这或许提示PTEN缺失与BRAF抑制剂原发耐药有关[51]。有相关研究[52-54]报道BRAF V600E突变NSCLC患者靶向治疗出现耐药,涉及KRAS G12D、KRAS G12V或NRAS Q61K突变的出现,且最初的BRAF V600E驱动突变并未消失,因此RAS抑制剂联合BRAF抑制剂双靶治疗减少耐药的发生可能是一种新的研究方向。此外,BRAF V600E突变也被发现可能是第三代TKI奥希替尼的耐药机制之一,有病例报道使用奥西替尼耐药的EGFR突变患者接受达拉非尼、曲美替尼和奥希替尼三靶治疗获得了13.4个月的临床应答[55],但其安全性及有效性仍有待后续大样本的研究。. This evidence concerns the gene NRAS and non-small cell lung carcinoma.