PTEN and non-small cell lung carcinoma: DNA甲基化与抑癌基因失活所致靶向治疗获得性耐药具有相关性(图 1)。第10号染色体缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10, PTEN)基因是一种抑癌基因,在许多肿瘤细胞中呈抑制状态。研究[13]表明,在吉非替尼耐药的细胞系中,PTEN启动子处可观测到CpG岛的甲基化状态及PTEN的低表达,用DNMTI处理耐药细胞系后,PTEN的表达恢复,且耐药细胞系对吉非替尼和厄洛替尼的敏感性也得到了恢复。死亡相关蛋白激酶(death associated protein kinase, DAPK)与细胞分化、凋亡等相关,Yang等[14]发现,在肺腺癌PC9细胞系中DAPK启动子呈现非甲基化状态,而在PC9/GR(存在T790M突变的吉非替尼耐药细胞系)中DAPK启动子呈现甲基化状态,经DNMTI去甲基化处理后呈现部分甲基化状态。随着甲基化状态“低-高-低”的改变,DAPK蛋白质的表达及细胞对吉非替尼的敏感性均呈现“高-低-高”趋势,提示DNMTI可以通过DAPK基因启动子的去甲基化作用逆转吉非替尼耐药性。综上,DNA甲基化是NSCLC靶向药物获得性耐药的机制之一,针对DNA甲基化的表观遗传调控可能是逆转耐药的有效措施。