BIM属于BCL-2家族,是细胞凋亡的关键调节剂,BIM缺失可削弱凋亡能力、产生获得性耐药[30, 31]。上述Zang等[28]的研究中,敲除BIM后,帕比司他联合奥希替尼对耐药细胞的凋亡作用明显减弱。一代EGFR-TKI与HDACi联用也可通过上调BIM克服耐药,例如,伏立诺他与吉非替尼联用可显著增加BIM表达,恢复耐药细胞对吉非替尼的敏感性[32]。Resminostat联合吉非替尼可增加BIM水平,诱导肿瘤细胞凋亡[33]。伏立诺他联合二甲双胍可进一步提高BIM的表达水平,协同诱导细胞凋亡,增强吉非替尼的敏感性[34]。伏立诺他联合吉非替尼治疗先前接受过EGFR-TKI和化学治疗的BIM缺失的晚期NSCLC的I期临床试验(NCT02151721)[35]结果显示,6周治疗后疾病控制率(disease control rate, DCR)为83.3%(10/12),中位PFS为5.2个月(95%CI: 1.4-15.7),中位OS为22.1个月(95%CI: 13.5-),且不良反应耐受良好。此外,奥希替尼联合Navitoclax(BCL-2家族蛋白抑制剂)的I期临床试验(NCT02520778)正在启动。因此,HDAC及BIM均为克服EGFR-TKI获得性耐药的潜在靶点。. This evidence concerns the gene EGFR and non-small cell lung carcinoma.