临床前研究和早期临床报告[56, 57]报道了多重耐药突变。MKIs如卡博替尼可诱导一种门控(gatekeeper)突变,即V804L耐药突变,而凡德它尼和选择性RET抑制剂Selpercatinib可诱导溶解前突变(G810A/S)。一项临床研究[58]发现,一例KIF5B-RET融合型NSCLC患者对Selpercatinib有显著的初始反应后,ctDNA分析提示RET溶解前突变包括RET G810R、G810S和G810C出现在临床耐药之前。尸检报道了在多个疾病部位含有G810S、G810R和G810C突变,表明G810残基的进化导致了一种共同的耐药机制。在Selpercatinib的I期/II期研究[54]中发现,CCDC6-RET融合型NSCLC患者的肿瘤组织及RET另一融合型NSCLC及RET突变的MTC患者的血浆中发现了另一耐药机制即RET G810的获得性突变。. This evidence concerns the gene RET and medullary thyroid gland carcinoma.