CRBN作为E3泛素连接酶复合物CRL4CRBN的底物受体,与来那度胺和波马那度胺等亚胺类免疫调节药物的靶点结合时,促进底物Ikaros和Aiolos招募到E3复合物中,从而导致底物泛素化和降解,进而调节T细胞的生长增殖,逆转PD-1抗体治疗肺癌的耐药[58-61]。而Ikaros和Aiolos是T细胞中IL-2表达的负调节因子[62-64]。如CRBN与CC-122结合,降解Aiolos和Ikaros,使得T细胞共刺激能力增强[60]。因此,调节CRBN的表达可增强效应T细胞功能,从而逆转耐药。多种CRBN调节剂现已用于临床,如一代药物沙利度胺和二代药物来那度胺等。沙利度胺等亚胺类药物可抑制TNF-α、IL-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的生成,诱导IL-2介导的初级T细胞增殖,促进IFN的表达,刺激T淋巴细胞、细胞因子的产生和细胞毒性活性,从而增加T细胞的抗癌活性[65]。此外,不断有新型CRBN调节剂用于临床试验,如CC-885通过诱导CRBN和p97依赖的Polo样激酶1泛素化和降解,从而增强NSCLC对Volasertib的敏感性,与Volasertib协同抑制肺癌[66, 67]。. Here, TNF is linked to non-small cell lung carcinoma.