有研究[29]发现Crizotinib耐药患者出现ALK基因缺失的现象,但由于ALK基因检测方法不稳定,无法排除假阴性结果,暂不明确ALK缺失是否是Crizotinib的耐药机制。Kang等[49]发现耐药患者存在DNA错配修复基因POLE突变,致使肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)增加,可能与Crizotinib耐药有关。Recondo等[25]在Lorlatinib耐药患者中发现NF2功能缺失突变。组蛋白乙酰化与miR-449、miR-34a等表观遗传学的改变与Crizotinib、Ceritinib耐药相关[50]。miR-100-5p上调可能通过抑制mTOR通路相关mRNA的表达进而导致ALK-TKI耐药[51]。. This evidence concerns the gene ALK and neoplasm.