ALK and non-small cell lung carcinoma: ALK激酶结构域突变是最常见的ALK-TKI耐药机制之一,约占Crizotinib耐药机制的30%[11]。Choi等[12]首次报道在Crizotinib耐药的NSCLC患者中发现L1196M和C1156Y突变,随后1151Tins、L1152R、G1202R、S1206Y和G1269A突变相继被发现[13]。这些ALK突变散布在激酶结构域的各个区域影响其功能,包括溶剂暴露区(G1202R, S1206Y)、管家残基区(L1196M)、ATP结合区(G1269A)和αC-螺旋N末端(1151Tins, L1152R, C1156Y)[13]。此外,Sasaki等[14]首先在炎性肌纤维母细胞瘤患者中发现ALK F1174L突变作为潜在的Crizotinib耐药机制,随后在Crizotinib耐药的ALK阳性NSCLC患者中也发现该突变[15]。其他Crizotinib耐药相关的ALK突变还包括G1128A、I1171T、E1210K、C1156S和F1245V等[16-19]。尽管多数Crizotinib耐药患者表现为单一ALK突变,仍有研究发现少数耐药患者出现多重ALK突变(≥2),例如G1202R+G1269A共突变[15]。