ALK and non-small cell lung carcinoma: 一代和二代ALK-TKI药物的耐药基因变异存在差异。一代ALK-TKI克唑替尼治疗后发生ALK耐药突变的发生概率为20%,最常见的耐药突变为L1196M(7%)和G1269A(4%)。二代ALK-TKI最常见的耐药突变是G1202R:塞瑞替尼耐药患者中最常见的耐药突变为G1202R(21%)、F1174C/L(16.7%)和C1156Y(8%);阿来替尼耐药患者中最常见的耐药突变为G1202R(29%),其他突变包括I1171T/S(12%)、V1180L(6%)、L1196M(6%);Brigatinib耐药患者中最常见的突变为G1202R[32]。ALK-TKI耐药患者检出ALK耐药突变,说明肿瘤仍为ALK依赖,使用其他ALK抑制剂可能有效。根据ALK-TKI对各种耐药细胞株作用研究表明,三代ALK-TKI劳拉替尼对绝大多数已知ALK耐药型突变有效[32],但劳拉替尼对一代和二代ALK-TKI耐药NSCLC的疗效不同。克唑替尼治疗后耐药且未使用过其他ALK抑制剂的患者,是否出现ALK耐药突变并不影响劳拉替尼的疗效,这可能与克唑替尼是一个不完全ALK通路抑制剂相关;而对于二代ALK-TKI治疗后耐药患者,未检出ALK耐药突变,使用三代ALK抑制剂就很难获益[138]。