Cyclin D和CDK4/6结合后逐步磷酸化Rb,使其丧失对细胞周期的调控,细胞通过R点,进入增殖。因此,对于Rb存在突变、缺失的患者可能不能从CDK4/6抑制剂治疗中获益。一项基础研究[38]显示:CDK4/6抑制剂能诱导Rb蛋白表达正常的肺癌细胞凋亡,其机制主要通过下调凋亡抑制物(FOXM1和Survivin),同时上调促凋亡因子SMAC和细胞色素C表达,促进肿瘤凋亡发挥抗肿瘤作用;而在Rb缺失突变患者中,CDK4/6抑制剂无促进肿瘤凋亡的功能。因此CDK4/6抑制剂单独应用在Rb突变的患者中可能无效。小细胞肺癌90%患者存在Rb的改变[39],而在NSCLC中90%患者的Rb功能正常[6],因此从信号通路角度提示,CDK4/6抑制剂在肺癌领域的研究主要集中于NSCLC,一旦发生Rb突变可能提示CDK4/6抑制剂无效。. The gene discussed is CDK4; the disease is non-small cell lung carcinoma.