在肺鳞癌中,PI3K通路异常是非常重要的一种亚型,通常表现为PIK3CA突变、扩增和PTEN缺失,在肺鳞癌中其发生率分别为10%-15%、50%和20%-30%[25]。PI3K是CDK4/6的上游活化信号,通过Cyclin D的活化发挥作用[30]。临床前肺鳞癌患者人源肿瘤异种移植(patient-derived tumor xenograft, PDX)模型显示,在PI3KCA突变的模型中,CDKN2A纯合性缺失和杂合性缺失比例非常高,单用PI3K抑制剂BKM1220或者BYL719在动物体内有效率为33%,主要是针对PI3K突变患者。联合PI3K抑制剂和安博西利,在PI3K突变肺鳞癌动物模型中,较单药PI3K抑制剂更有效[31]。CDK4/6抑制剂(哌柏西利或安博西利)联合PI3K抑制剂,能明显抑制模型中肿瘤细胞的生长,并且耐受良好。在4例裸鼠中,有3例出现不同程度的肿瘤缩小[31]。可能的机制在于PI3K突变通过Akt、mTOR会导致Cyclin D激活,同时P16缺失减弱对CDK4/6抑制作用,联合PI3K和CDK4/6抑制剂可能同时减少Cyclin D1和增加对CDK4/6的抑制,起到协同作用[31]。目前正在开展一项PI3K/mTOR抑制剂(Gedatolisib)联合哌柏西利在晚期实体肿瘤中的临床研究(NCT03065062)。. This evidence concerns the gene CDK4 and neoplasm.