EGFR and non-small cell lung carcinoma: ALK也是NSCLC重要的驱动基因,其中最常见的是棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)-ALK融合基因突变,中国NSCLC患者中的阳性率为3%-7%。ALK与EGFR类似,均可通过激活PI3K/AKT及MEK/ERK信号通路上调PD-L1表达。有研究[13]发现,EML4-ALK阳性细胞的PD-L1表达水平显著高于EML4-ALK阴性的细胞,并且EML4-ALK融合蛋白的表达能够上调PD-L1的表达,抑制ALK的活性或敲除EML4-ALK后,同样能够降低PD-L1的表达。这表明PD-L1的表达受到EML4-ALK融合蛋白的调控。另有数据[22]表明,EGFR突变和ALK重排患者有较短的PFS和低ORR,表明ALK重排患者免疫治疗类似于EGFR突变患者,同样没有显示出确切的疗效,而PD-L1和CD8+ TILs共同存在的低比率可能是这一结论的基础。上文提到的ATLANTIC研究[9]显示,对于ALK重排患者,如果PD-L1阳性细胞表达率≥25%,那么免疫治疗也会起效。但EGFR与ALK免疫生物学性质可能有所不同。这足以说明ALK基因通路与免疫微环境之间相互作用的复杂性,免疫治疗在ALK重排的NSCLC患者中疗效并不突出。