MET and non-small cell lung carcinoma: MET基因改变、间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)重排等其他异常也可以激活EGFR-TKI原发性耐药[14, 15]。肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor, HGFR)是MET编码的蛋白质产物,与配体HGF结合后可以启动下游信号通路。在EGFR-TKI原发性耐药的腺癌细胞系中,HGF呈现出异常高表达。而棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm micmtubule associated protein like 4, EML41)和ALK融合而形成EML4-ALK基因重排,其编码蛋白可形成非配体依赖性二聚体,活化ALK进而激活RAS-MEK-ERK,JAK3-STAT3和PI3K-AKT等信号通路。据广东省人民医院公布的对2, 632例NSCLC患者的研究[16],EGFR和ALK双突变患者共16例,占0.6%。此外,胰岛素样生长因子受体(insulin-like growth factor receptor, IGFR)、层粘连蛋白(Laminin, LN1)过表达也可引起的EGFR旁路激活,导致TKI原发性耐药[17]。