RB1 and non-small cell lung carcinoma: 在第一代和第三代EGFR-TKIs治疗后都能观察到NSCLC的SCLC转化,其在第一代EGFR-TKI的耐药机制中占11%[33]。Lee等[34]研究发现,Rb1和p53基因失活的EGFR突变腺癌更易发生SCLC转化。Piotrowska等[17]最先报道了2例SCLC转化导致的rociletinib耐药,随后Kim[30]及Ham等[35]报道了SCLC转化导致的奥西替尼耐药。Ham等[35]报道的AZD9291 I期临床研究的2例耐药患者接受依托泊苷联合卡铂化疗后肿瘤均明显缩小,提示小细胞转化可能为第三代EGFR-TKIs耐药机制。我国也有类似的病例报道[36]。与第一代TKIs耐药相似,肿瘤保持典型的EGFR驱动突变,表明SCLC由EGFR突变克隆进化而来,但T790M突变消失,抑癌基因RB1的基因组缺失或突变。AURA研究中奥西替尼治疗进展的22例患者中,除了检测到2例SCLC外,还发现1例鳞癌转化[18]。因此,对于TKIs耐药的患者,除了液体活检检测相关突变基因之外,还需要同时强调组织活检的重要性,来明确有无组织学类型的转变[37]。