尽管EGFR敏感突变型NSCLC患者第一代EGFR-TKIs疗效卓越,但通常在9个月-14个月就会出现疾病进展[4, 6, 7]。一代EGFR-TKIs耐药机制多种多样,包括EGFR的二次突变、旁路途径的激活、以及病理亚型的转换等,其中尤以EGFR 20外显子T790M突变最为常见,可见于50%以上的获得性耐药患者[8]。既往耐药后除了传统化疗之外缺乏有效的治疗手段,虽然有增加药物剂量、换用另一种TKI等探索,但结果差强人意。第二代EGFR-TKIs为不可逆的泛HER抑制剂(阿法替尼、Dacomitinib等),除EGFR外尚可拮抗其他HER家族受体,并在基础研究中显示出一定的抗T790M活性,曾被寄望治疗一代TKIs获得性耐药患者,但临床试验给出了阴性的结果[9]。2009年问世的一种化合物WZ4002,在基础研究中拮抗T790M的活性30倍-100倍于一代TKIs,而对野生型EGFR的活性则约为一代TKIs的1/100[10]。此后这一类药物被称为第三代EGFR-TKIs,共同特征是对传统敏感突变以及T790M突变高度敏感,而几乎不抑制野生型EGFR。WZ4002未进行后续的临床研发。目前最主要的第三代EGFR-TKIs包括Osimertinib(AZD9291)、Rociletinib(CO-1686)、Olmutinib(HM61713)等。. This evidence concerns the gene EGFR and non-small cell lung carcinoma.