KIT and non-small cell lung carcinoma: ALK+肿瘤细胞主要通过ALK及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移。当使用克唑替尼阻断该信号通路时,肿瘤细胞会通过另外一些机制(如转换驱动基因)来激活其他信号通路,取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖,导致克唑替尼不能有效地抑制肿瘤细胞的生长。该类型的耐药又被称为ALK不占优势的耐药。这些转换驱动基因中最为常见的是EGFR突变或磷酸化、KRAS突变和c-KIT扩增。Doebele等[22]和Katayama等[23]的研究均发现,在未接受和已经接受克唑替尼治疗的ALK+ NSCLC患者的标本中均发现激活的EGFR或KRAS的突变。Katayama等[23]对18例克唑替尼耐药的标本进行IHC检测,发现有17例标本出现EGFR磷酸化,提示存在不同程度的EGFR通路激活。在细胞系的研究中发现,抑制EGFR磷酸化可以恢复耐药细胞株对克唑替尼的敏感性。另外,上述研究中,18例标本经FISH检测发现了2例高水平的c-KIT扩增,IHC检测也证实了这一结果。同时通过IHC检测还发现在这些c-KIT扩增的耐药标本的间质细胞中,c-KIT的配体干细胞因子(stem cell factor, SCF)也存在高表达现象。体外实验证实了c-KIT扩增介导的克唑替尼耐药现象需要高表达的SCF的参与,而克唑替尼联合伊马替尼则可以有效抑制这种机制导致的耐药现象。