当不可逆EGFR-TKI并没有达到预期的疗效时,研究者开始思索是不是直接抑制T790M基因突变可行。目前针对T790M基因突变特异性的抑制剂如CO-1686、AP26113和WZ4002正在进行临床前和I期/II期临床研究。CO-1686是一种口服、共价、小分子化合物,以剂量依赖的方式抑制肺癌EGFR基因突变细胞系H1975(EGFR L858R/T790M)和HCC827(EGFR 19DelE746-A750)的生长,目前处于I期/II期临床研究中;AP26113(NCT01449461)是一种合成的、口服的TKI,具有抑制表达L1196M(ALK)和T790M的NSCLC的活性,该药尚处于I期/II期临床研究中,已发现其主要副作用是疲劳、恶心、腹泻和肝毒性。WZ4002[43]苯胺酸骨架更适合T790M突变基因的空间构象,其与T790M突变型的亲和力是与野生型的100倍,其作用机制与抑制EGFR、蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)和细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, ERK1/2)的磷酸化有关。WZ4002对含T790M基因突变的NSCLC细胞系有较高的抑制能力,在T790M基因突变肺癌鼠模型中也明显抑制肿瘤生长,该药目前仍处于临床前研究中。. Here, AKT1 is linked to non-small cell lung carcinoma.