ALK and inflammatory myofibroblastic tumor: 一个公认的TKI获得性耐药的机制是在激酶域ATP结合位点发生集群性突变[6, 7]。Crizotinib的耐药机制研究仍在探索中,从所有经过crizotinib治疗的NSCLC以及炎性肌纤维母细胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor, IMT)患者中证实的几种二次突变都已公开报道[8, 9]。2008年,Choi等[10]首次报道在临床治疗中发现一例患者持续应用crizotinib后肿瘤继续增长。推测可能发生了基因的二次突变,诱发继发性耐药。研究组利用Sanger测序在73例EML4-ALK阳性患者胸腔积液标本中检测到序列4374G→A和4493C→A两种基因突变,其中,34例(46.6%)呈4374G→A阳性; 11例(15.1%)呈4493C→A阳性。相应序列1156和1196表达的氨基酸发生了改变。其余28例(38.4 %)两个点突变均为阴性。C1156和L1196都位于ALK激酶域,其中C1156位于预测的螺旋αC氨基末端,接近ATP结合区域上部边缘; L1196则位于ATP结合区域底部“gatekeeper”处,这种带着大分子侧链的氨基酸可能会干扰TKI的结合。