EML4 and anaplastic large cell lymphoma: ALK的关键下游效应信号比上游信号的激活更为人们所了解,包括Ras/MEK/ERK、PI3K/AKT和JAK3-STAT3信号转导通路[19, 20]。在一般情况下,Ras/MEK/ERK是重要的细胞增殖信号传导通路,而PI3K/AKT和JAK3-STAT3通路对于细胞存活和细胞骨架的变化是很重要的。药理学抑制就是通过使用EML4-ALK TKI使Ras/MEK/ERK和PI3K/AKT通路分子表达下调,从而诱导细胞凋亡[21]。小分子TKI crizotinib(PF02341066)作为一种强效的ALK抑制剂[22],与NPM-ALK阳性的ALCL细胞G1-S期的细胞周期阻滞相关,抑制ALK磷酸化和信号转导,并诱导细胞凋亡。在细胞和转基因小鼠模型的体内外研究中,EML4-ALK是一种强效致癌的“驱动突变”[21, 23]。含有这种基因重组的癌细胞变得依赖或“沉溺”于ALK,对ALK激酶抑制是高度敏感的[24]。然而,在ALK抑制剂耐药模型中,即使持续使用酪氨酸激酶抑制剂,Ras/MEK/ERK以及PI3K/AKT传导通路仍都被再次激活[18]。即ALK下游信号传导旁路的激活会绕过抑制剂作用的原始靶点,成为ALK抑制剂耐药性产生的原因之一[25]。