2012年,Doebele等[13]通过直接对ALK外显子21-25(编码激酶区域)进行测序,分析了14例患者ALK重组的NSCLC组织,其中11例有分子分析的评估价值,4例(36%)在ALK酪氨酸激酶区域产生二次突变,2例在相应区域编码L1196M替代氨基酸。该基因在经典的“gatekeeper”基因水平上与T315I和T790M同源; 有2例在ALK编码区域发生一种新的二次基因突变(G1269A),位于ALK的ATP结合区末端,原来的甘氨酸被较大的丙氨酸取代,形成一定的空间位阻阻碍crizotinib的结合。体外实验证明,与野生型相比,G1269A能够促进ALK永久性磷酸化,激活下游效应器,发生crizotinib耐药。. This evidence concerns the gene ALK and non-small cell lung carcinoma.