AKT1 and non-small cell lung carcinoma: 目前还没有针对KRAS的有效靶向治疗药物上市,已经有多项临床试验正在进行中,主要针对下游信号通路MAPK和AKT/PI3K。激酶抑制剂(如MEK或MTOR抑制剂)针对RAS下游信号通路可能对KRAS突变细胞有效。Selumetinib通过抑制MEK1/2信号转道通路,下调KRAS基因的表达。2012年ASCO会上公布了一项随机、双盲II期临床研究[25],研究纳入了IIIb期-IV期KRAS基因突变的一线化疗后进展的NSCLC患者,分别给予多西他赛(75 mg/m2),联合selumetinib(75 mg, bid)或安慰剂。结果显示,相对多西他赛单药组而言,多西他赛联合selumetinib组OS有所延长(9.4个月vs 5.2个月),但差异无统计学意义,但ORR(37% vs 0, P < 0.000, 1)和PFS(5.3个月vs 2.1个月,P=0.013, 8)均优于多西他赛单药组。同时,联合组3级-4级中性粒细胞减少、乏力、呼吸衰竭及皮疹的发生增加,但两组毒性相关引起的停药事件发生率无明显差异。这是第一个证实多西他赛联合selumetinib在KRAS基因变异患者中临床获益的前瞻性研究,填补了在KRAS基因突变NSCLC缺乏有效靶向治疗的空白。