除了crizotinib,其它TKI已被证明具有明显的体内抗肿瘤活性。不幸的是,对相应的TKI来说,总有一小部分肿瘤从开始治疗或在发生初级反应后就存在耐药性。Choi等[23]报道了1例EML4-ALK阳性的NSCLC病例,应用crizotinib成功治疗5个月后发生耐药。患者28岁,男性,无吸烟史,诊断为肺腺癌,未携带EGFR突变,接受了常规化疗。然而,经过6个疗程的治疗后肿瘤进展,检测发现肿瘤表达EML4-ALK的亚型1。在口服crizotinib治疗后1周,患者症状明显好转。然而5个月后,肿瘤突然开始恢复增长,导致胸腔积液的迅速增长和双侧肺部肿瘤进展。分析患者的胸腔积液样本,发现在EML4-ALK激酶域存在两个突变(野生型ALK的cDNA核苷酸4, 374和4, 493,分别发生了G→A和C→A的改变,频率为41.8%和14.0%),每个都能赋予对ALK抑制剂的抗性。没有发现任何EML4-ALK的cDNA同时携带这两个突变,因此研究者认为每个突变是独立发生的。因为无治疗前基线数据,所以不知道抗性克隆属于原发的还是继发的。这例患者出现的对crizotinib耐药突变表明,还需要其它ALK抑制剂靶向治疗crizotinib耐药的EML4-ALK基因融合病例。在这方面已经取得一些进展,这类药物也正在研发过程中,包括新型ALK抑制剂[24]。. This evidence concerns the gene EML4 and non-small cell lung carcinoma.