Wortmannin和LY294002作为第一代PI3K抑制剂,能特异性抑制PI3K的p110亚基的催化活性,阻断PI3K/Akt通路的活化。将Wortmannin或LY294002与化疗药物联合使用能够有效地增加化疗药物的作用并降低毒性,这表明PI3K抑制剂与传统化疗药物的联用为已对传统化疗药物产生耐药的肿瘤患者提供了更好的选择[24]。尽管Wortmannin和LY294002有很好的抗肿瘤活性,但由于毒性较强,限制了它们在临床上的使用。PX-866和PWT-458是近年来新发现的Wortmannin的衍生物,具有高效的PI3K抑制作用。在肺癌模型中PX-866与顺铂或放疗联用能增强抗肿瘤作用[25]。PW T-458(pegylated-17- hydroxywortmannin)的活性成分是17-HWT,实验证明静脉注射PWT-458后,裸鼠异体移植瘤中磷酸化的Akt完全消失,且在裸鼠NSCLC A549移植瘤模型中具有抗肿瘤活性,此外,PWT-458还能增强紫杉醇的抗肿瘤疗效[26]。理论上,PI3K抑制剂可以避免由于抑制mTOR而产生Akt的反馈性激活。所以对于非影响ATP结合类型抑制剂的研发会产生更加高效、特异、低毒的抑制剂[27]。. Here, AKT1 is linked to non-small cell lung carcinoma.