Toyooka等[10]研究发现,甲基化方式的差异不仅存在于NSCLC、小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)和类癌之间,在NSCLC的亚型间也存在,APC和CDH13甲基化在腺癌中显著高于鳞癌,而p16甲基化频率在鳞癌中高于腺癌。Gu等[11]分析NSCLC中9个基因(p16、CDH1、TIMP3、RASSF1A、FHIT、APC、DAPK、MGMT和GSTP1)的甲基化状态,发现腺癌的甲基化指数(methylation index, MI)显著高于鳞癌。DNA甲基化方式的差异可能也与某些基因型异常有关,如EGFR突变的腺癌中,p16和CDH13甲基化以及MI均低于野生型;相反,K-ras突变更常见于p16甲基化的组织,K-ras突变的MI也显著高于野生型[12]。推测甲基化参与EGFR和K-ras介导的肺腺癌发生过程,遗传学与表观遗传学异常相互作用,共同促进肿瘤发生。. Here, TIMP3 is linked to small cell lung carcinoma.